孤独症及其谱系障碍生物学病因模式研究新进展

　　石家庄市精神卫生中心：李素水 王霞 范彦蓉 张会谦 赵栋

　　[摘要]本文综述了孤独症生物学病因模式的最新研究进展。其中包括孤独症及谱系障碍的化学中毒模式：重金属中毒理论模式：自身免疫性模式;免疫学理论模式;病毒感染学说;孤独症谱系障碍可能的病理生理学机制。

　　[关键词] 孤独症 谱系障碍 生物学病因理论

　　孤独症及孤独症谱系障碍是儿童精神疾病中的一种严重精神发育障碍，主要表现为缺乏与人交往的意愿、语言障碍、刻板古怪行为等。约3/4的患者伴有智力障碍，男女比例为4：1。其病因学依然不清楚，但普遍认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果，机制十分复杂。其遗传因素的作用不是本文综述的重点，现将近年来关于孤独症及谱系障碍的环境因素理论综述如下。

　　一、孤独症及谱系障碍的化学中毒理论

　　美国波十顿州的一个内科小组报道(2001)，有数以百万计的儿童由于接触有毒化学物质表现为学习障碍，智力减退，以及紊乱和攻击性行为，引起了广泛的关注。另一研究来自美国国家科学院的一份报告称神经毒性物质和遗传因素的综合作用可能导致了近25%的儿童发育障碍，其中包括孤独症及谱系障碍，其威胁性较大的神经毒性物质是聚氯联苯【polychrinated biphenyls(PCBs)】和有机磷酸脂(现广泛用于农药、抑燃剂等)。该报道称与未接触PCBs物质的婴儿相比，接触者表现为更差面部识别能力、注意力集中困难和IQ值减退。一定剂量的杀虫剂、农药等有机磷也能引起婴儿的脑损害(1)。Pessah等人(2010)对PCBs可能引起孤独样症状的作用机制进行了报道，称PCBs是一个重要内分泌干扰剂。它加速和增加Ca2+从线粒体内质网状结构释放，过多的细胞内Ca2+通过调节天门冬氨酸/谷氨酸载体同构体(AGC1)的活性，导致异常的能量代谢和增强氧化作用，引起脑的神经元发育异常，尤其是平行纤维到浦肯野氏细胞的突触部位(2)。

　　二、重金属中毒理论一铅、汞

　　l、铅中毒理论

　　众所周知，铅是神经毒性物质，即脑细胞的杀手。儿童血液中过量的铅与学

　　习障碍，注意力缺陷障碍，多动行为以及智力低下有关。几分钟或短期的接触铅都对婴儿、儿童及孕妇的胎儿构成极大的风险。大约经过了一个世纪的深入研究才真正认识了铅的危险性。美国疾病控制中心和公共健康服务局发布了一份联合声明指出铅中毒仍然是儿童最普通的具有破坏作用的环境疾病。皮茨伯格大学精神病学和儿科学教授Needleman曾经说过由于铅的接触使美国高智商的儿童减少了一半，还公布了一项研究报告指出不良少年的骨铅含量显著高于品行端正的少年。由于孤独症患者临床也常表现出各种古怪行为，多动以及智力下降，故推论可能与铅超标有关。的确一些孤独症患者通过排铅治疗后其接触交往，古怪行为，多动好转，与该理论相符(1)

　　2、汞中毒理论

　　汞在我们的环境中无处不在。鱼中含有大量的汞，美国新闻和世界报道了一位名叫Brown的毒理学家研究项目，调查了美国西北八个州和加拿大三个省湖泊中汞含量的水平，发现所谓清洁湖中鱼体内汞含量比一般想象的高得多。他的结论是，如果孕妇吃一条从这些湖里打捞的鱼，其汞含量就足够伤害胎儿。胎儿出生前接触汞的另一来源可能是孕期母亲所补的牙，其材料中含有汞合金。据研究体内汞超标或中毒可诱发认知和社交缺失，包括语言丧失或语言发展失败，以及睡眠困难，自伤行为，烦躁，无故哭泣，呆望等，这与孤独症的表现很相似(1)。

　　近十年来对疫苗与孤独症关联引起了极大的争论。因为疫苗中含有乙烷汞。英国Wakefield等人于l 999年首次提出麻疹一腮腺炎一风疹疫苗(MMR)与孤独症的发病有关(3)。日本独立研究小组川马等人在一组孤独症患者中，发现了麻疹病毒，病毒影响血脑屏障，使少量的病毒进入中枢神经系统。Wakefield等人在肠道组织内和外周血单核细胞内发现了疫苗衍生的病毒基因组。这些发现推动了一个孤独症病因模型的建立，即对孤独症易感素质的婴儿，MMR激发了身体的自身免疫反应袭击了髓磷脂基本蛋白[mye1in basic protein(MBP)]，MBP是人脑发育不可缺少的基本物质。但是Grcgory等人(2011)对上述观点坚决反对。疾病控制和预防中心(CDC)组织了科学仔细地研究也未证实MMR疫苗与孤独症之间的关联。疫苗注射实施纲要中也指出，儿童疫苗与孤独症的发病无因果关系(4),但争论还在继续。

　　三、自身免疫反应理论模式

　　Molley等人(1971)根据孤独症患者家族中被观察到许多自身免疫性疾病的患者，首次提出了孤独症的自身免疫性理论。此理论被Comi(1999)等人通过调查孤独症患者一级、二级亲属中的自身免疫性或过敏性病疾的患病率显著高于对照组，尤其母亲进一步证实。并发现孤独症谱系障碍患者本人也有自身免疫性或过敏症状迹象。Sweeten等人(2003)也对广泛发育障碍(PDD)与家族自身免疫性疾病之间的关系进行了研究。分为三组，一组是PDD先证者家族，二组是自身免疫性疾病先证者家族，三组是健康对照组家族。调查其所有的一、二级亲属。结果表明(1)与其他两组相比，PDD组先证者双亲的自身免疫性疾病的发病率显著增高。(2)与健康对照组的双亲相比，PDD先症者双亲的自身免疫性最高。(3)与健康对照组相比，PDD先证者家族中甲状腺功能减弱，Hashimoto氏甲状腺病，风湿病更为常见。因此该作者推论PDD存在自身免疫反应性机制(5)。

　　Atladottir等人(2009)的研究，调查了自1993年1月1日—2004年12月31日在丹麦出生的689196名胎儿，其中诊断为孤独症谱系障碍(ASDs)3325名，诊断为婴儿孤独症者1089名。结果：第一，母亲患有风湿性关节炎、腹部疾病与ASDs患病危险性有密切关系。第二,有I型糖尿病家族史者，其婴儿患孤独症的危险性增加。该作者提出ASDs与风湿性关节炎具有相同的遗传背景，其基因位于HLA-DRBl，HLA-DR4，HLA-DRl3和HLA-A2。关于婴儿孤独症家族中，I型糖尿病的患病增多，尤其母亲，推论可能的原因是母孕期血糖过高，胎儿长期处于此环境中影响了脑的发育所致。另外，母亲腹部疾病与ASDs的联系是首次在研究中提出。一般来说孕期腹部疾病可能使胎儿生长减慢、低的体重和早产。也有一篇报道了母孕期腹部疾病可使其后代患精神分裂症危险性增加(6)。

　　另一项研究是将33例孤独症患者与1 8例正常孩子、20例精神发育迟滞及12例Down氏综合征进行了对照研究，结果孤独症组中有58%的患者体内有髓磷脂基本蛋白(MBP)抗体，对照组中仅有9%存在，两组有显著性差异。这是个令人兴奋的消息，因为MBP是髓鞘形成的重要成分，髓鞘是人脑发育重要的组成部分，保证大脑神经信息的传递。这与自身免疫性疾病体内产生MBP抗体的结论相吻合。因此推论自身免疫性系统遭受破坏是孤独症患者发病的一个理论基础。也有人认为这是孤独症谱系障碍的一个亚型(1)。

　　四、免疫学理论模式

　　有一些证据支持免疫学的改变在孤独症的病理生理学方面起了一定的作用，这些证据包括孤独症患者的T淋巴细胞数下降，CD4+细胞数下降，CD4+/CD8+比值下降，自然杀伤细胞毒性减退，淋巴细胞表达白细胞介素-2受体百分率下降以及不完全的T细胞活性(7.8)。

　　Croonenberghs等人(2002)对孤独症患者的血清总蛋白(TSP)、血清白蛋白，α球蛋白，γ球蛋白，IgA，IgM，IgG以及IgG亚型进行了研究。结果是与健康对照组相比，孤独症组表现为显著高的TSP浓度，其中主要是血清白蛋白、γ球蛋白浓度升高;血清IgG、IgG2、IgG4也显著升高。并发现孤独症的交往障碍与TSP、血清γ球蛋白成显著正相关。社会退缩症状与TSP、血清白蛋白、IgG成正相关。孤独症患者这些改变的病理生理学机制依然难以理解，可能有以下四种解释：第一，在某些自身免疫性疾病中观察到血清γ球蛋白增高。孤独症患者及家族中有一个高的自身免疫性疾病的患病率。第二，孤独症患者血清IgG升高也许代表了一个慢性的感染状态，和/或增加了感染的易感性。一些研究结果也提示孤独症患者病毒感染易感性显著增加。第三，不同的自身免疫性疾病可检出特异性IgG亚型，本文孤独症患者出现IgG2、IgG4浓度升高。一般来说，γ干扰素激发产生IgG2，白细胞介素-6(IL-6)激发产生所有IgG亚型，且γ干扰素通过IL-6及IL-6合作者阻止IgGl合成而产生更多IgG2。在孤独症患者中也发现了IL-6和γ干扰素增加的报道。第四，在肠炎疾病中，血清IgG2和IgG4升高，在临床上也发现孤独症亚型中常伴有胃肠问题，如腹泻、脂肪痢。最后该作者依据孤独症患者的上述改变，提示存在免疫学异常，增加了感染的易感性导致慢性病毒感染状态(9)。

　　五、病毒感染理论模式

　　对孤独症来说，病毒感染学说受到了很多研究的支持。国内李某通过对孤独症围产期危险因素及免疫功能的研究，均提出病毒感染学说，认为母孕期前三个月的病毒感染，影响胎儿的大脑发育异常。孤独症患者的免疫功能下降，也使胎儿或新生儿易感染病毒(7.10)。Libbey等人(2005)指出围产期的感染导致了( ASDs)遗传易感性个体，从而影响了胎儿的脑发育，或急性感染激发了自身免疫性过程，加速细胞质分裂引起母系的炎性反应，导致胎儿脑损害，尤其是巨细胞病毒和风疹病毒。Atladottir等人(2010)对母孕期感染与ASDs的关系进行了研究，结果发现母孕期母亲有感冒病史与儿童ASDs的诊断没有联系。不过母孕期前三月病毒感染与后代ASDs的发生有关，且母孕期第二个三个月(即怀孕3—6月)时的细菌感染和ASDs诊断有关，(11)。

　　孤独症的病毒感染模式倍受学者们的重视，因此一些医生应用抗病毒治疗孤独症，如Baker和Gold报道约30%的孤独症患者对抗病毒治疗反应良好(1)。

　　六、孤独症谱系障碍可能的病理生理学机制

　　许多研究提示，孤独症谱系障碍的病理生理学机制与体内Ca2+平衡有关。主要是细胞内Ca2+过多，异常线粒体活性以及氧化作用增强等。Napolioni等人(2011)对此进行了综述，他认为与孤独症相关的基因编码蛋白直接或间接的调节细胞内Ca2+水平或通过胞质Ca2+瞬息值来调节，包括离子通道、受体和调节信息蛋白质，这对中枢神经系统发育起了关键作用。在L型电位入口处Ca2+通道的功能性受益突变(Gain-of-function mutations)可能引起Timothy综合症，它是多系统障碍包括精神发育迟滞和孤独症。所有功能性受益突变防止电位依赖性通道失活，使Ca2+过多的流入。另外突变间接地使细胞质Ca2+水平增加或通过阻碍被激活的Ca2+负反馈机制放大了细胞内Ca2+信使，负反馈机制联系孤独症。这些生物电的不稳定性也是孤独症患者中EEG异常和癫痫发作的原因(12)。

　　孤独症是一个复杂的表现型。多基因模式如基因-基因和基因-环境问相互作用能解释个体间表现型的差异。线粒体天门冬氨酸/谷氨酸载体同构体1(AGCl)，通过载体家族25，成员1 2的溶解物编码，此基因称为SLC25A12，位于染色体2q31上，它对线粒体天门冬氨酸和谷氨酸之间的交换起到催化作用，这是尿素合成的一个重要步骤。SLC25A12基因产生AGCI来调节体内Ca2+平衡，对大脑神经发育起重要作用。确切地说，SLC25A12基因调节髓磷脂合成和神经细胞丝状体的发育。研究发现孤独症患者线粒体代谢的活性是通过AGCl和细胞色素C氧化酶之间的过度表达。进一步说，是孤独症患者中氧化线粒体的蛋白质显著增多了。因此推论基因SLC25A12是孤独症患者的易感基因，它通过AGCI来调节体内Ca2+平衡(12)。

　　综上：孤独证谱系障碍是一种复杂的儿章精神疾病，遗传和环境共同作用所致。遗传因素可能导致了孤独症易感素质，环境因素是“板击”。目前重视的环境因素包括化学毒性物质、重金属铅与汞，围产期的病毒感染等引起机体的免疫和自身免疫功能异常，导致了孤独症及谱系障碍的发病，其病理生理学机制与体内Ca2+失衡、异常的线粒体活性和氧化作用增强有关。(参考文献见协会网站电子版)

　　(第一作者李素水：河北徐水人，医学硕士主任医师;研究方向：儿童精神病学)